Oito meses depois de nascer, Connor, um menino americano, o segundo de três irmãos, começou a sofrer ataques epilépticos. A criança sofria mais de 50 convulsões por dia. Até 2014 ele não tinha um diagnóstico claro: sua doença era causada por uma mutação no gene SCN2Auma doença muito raromas é uma das causas mais comuns de epilepsia infantil e autismo monogênico. A mutação distorce os impulsos que ligam e desligam os neurônios e impede o desenvolvimento neurológico e motor das crianças. Os médicos acreditavam que Connor não viveria até os cinco anos.

Aos 15 anos, Connor conseguiu sair da cadeira e andar sem ajuda. Foi graças a uma nova terapia genética desenvolvida especificamente para a sua mutação. Após receber duas doses, as crises epilépticas foram reduzidas em 90%, e outros marcadores também melhoraram, como fala ou autismo quem também sofre.

A doença de Connor pertence a um grupo de distúrbios conhecidos como encefalopatias epilépticas do desenvolvimento. Nesta criança a causa da doença é uma mutação que surgiu de novoou seja, não é hereditário, mas apareceu espontaneamente. O problema afeta uma em cada 80 mil crianças e, em muitos casos, cada uma tem uma mutação diferente, tornando extremamente difícil desenvolver uma cura.

Um estudo publicado esta terça-feira descreve o tratamento de Connor e de outro menino de nove anos com uma mutação diferente neste mesmo gene, num ensaio que durou dois anos. A publicação em Medicina da Natureza mostra que neste segundo caso os resultados foram mais modestos. As crises epilépticas diminuíram 26%, mas também houve melhora na capacidade de falar, movimentar-se e alívio dos sintomas do autismo. Os médicos não observaram efeitos colaterais graves do tratamento.

Esses resultados fazem parte de um novo tipo de ensaio clínico com um único paciente (n=1). O tratamento é desenvolvido especificamente para a sequência genética de cada criança e, em tese, funciona apenas para ela. Mas os responsáveis ​​por esta investigação acreditam que a mesma terapia poderia provavelmente ajudar outras crianças com mutações incapacitantes no mesmo gene.

A terapia utilizada é conhecida como oligonucleotídeos antisense. Essas moléculas não modificam a sequência genética do DNA, onde está a mutação que causa a doença, mas aderem a ela como se fosse uma Atadura e bloqueia a ação do gene defeituoso. Neste caso os pacientes possuíam uma cópia funcional do SCN2A e outro mutante. A terapia liga-se a este último e bloqueia o seu funcionamento, reduzindo a produção de proteínas que desencadeiam estimulação cerebral desnecessária. A cópia íntegra, por outro lado, continua funcionando.

Esta é a terapia mais personalizada que se possa imaginar, explica Olivia Kim-McManusneurologista da Universidade da Califórnia, em San Diego, que liderou o estudo. Os responsáveis ​​pelo trabalho analisaram o genoma de outros pacientes e acreditam que 16% poderiam se beneficiar da mesma terapia desenvolvida para o jovem Connor.

Nos últimos anos, os oligonucleótidos antisense tornaram possível tratar doenças genéticas raras que se pensava serem incuráveis. O primeiro caso de sucesso, que inaugurou todo o campo, foi o de Milauma menina de oito anos com Doença de Batten tratada em 2019. A menina tinha cerca de 30 crises epilépticas por dia, e o tratamento, desenvolvido especificamente para ela, reduziu-as em 80%.

Em março, foram anunciados os resultados de outro ensaio no qual 81 crianças e adolescentes com síndrome de Dravet, outra doença rara, foram tratados com oligonucleotídeos antisense. O objetivo era apenas testar a segurança do tratamento, mas os pesquisadores viram como as crises epilépticas foram reduzidas em 85% em três meses em pacientes que receberam altas doses. Os benefícios foram mantidos durante 20 meses de acompanhamento, com reduções entre 60 e 90%. A terapia experimental também melhorou outros sintomas da síndrome, como atrasos cognitivos e motores graves.

Connor começou a andar sozinho após receber a segunda dose. Esses novos tratamentos não alteram o genoma, por isso devem ser administrados periodicamente com injeções no líquido cefalorraquidiano que envolve o cérebro e a medula espinhal.

O neurologista Kim-McManus explica por e-mail como uma abordagem que parecia ficção científica agora parece não apenas possível, mas também amplificável para outros pacientes além da abordagem individual e do campo acadêmico. “Desenvolvemos esta terapia em colaboração acadêmica com uma organização sem fins lucrativos. Estas terapias genéticas n = 1 podem ser viáveis ​​e viáveis ​​para vários pacientes, dependendo do desenho terapêutico. O desenvolvimento inicial dos oligonucleotídeos antisense, além do desenho do ensaio e implementação no centro médico foi financiado em parte por uma doação de US$ 1 milhão. [del Instituto de Medicina Regenerativa de California]. Essa abordagem poderia ser aplicada a muitas outras doenças”, afirma o médico.

O primeiro tratamento com oligonucleotídeo antisense, autorizado em 2016, foi o nusinersen para atrofia muscular espinhal. Apareceu com um preço de US$ 750 mil no primeiro ano e US$ 375 mil nos anos subsequentes para cada paciente. O custo aproximado da terapia Milasen, que lançou o campo, foi de cerca de US$ 1,6 milhão. Um artigo publicado em 2024 refletiu se isso é muito ou pouco dinheiro e comparou com outro fato: o custo de desenvolvimento de um medicamento convencional é quase 1.000 vezes maiorembora beneficie potencialmente muito mais pessoas.

Paula Rioespecialista em terapia genética do Ciemat, que não participou do estudo, destaca seu valor. “A conclusão mais poderosa é que problemas neurológicos considerados irreversíveis podem ser revertidos, o que amplia muito a janela terapêutica.” A bióloga alerta ainda para as limitações destas novas terapias: “Apenas duas mutações são estudadas em dois pacientes, e os resultados entre ambos são bastante diferentes, uma vez que apenas um recupera a capacidade de andar.

Juan Valcárcel, pesquisador do Centro de Regulação Genômica, também trabalhou nesta área. A utilização desta abordagem “para bloquear especificamente a produção da proteína que produz a doença abre muitas possibilidades de exploração desta estratégia em doenças genéticas onde o problema pode ser resolvido bloqueando o efeito prejudicial do gene mutado”, acredita. “Embora os custos sejam elevados neste momento, será possível reduzi-los de forma muito significativa num futuro próximo”, destaca.

A pesquisadora conta uma história que exemplifica a enorme complexidade de chegar a tempo com esses tratamentos experimentais. “Juntamente com vários laboratórios tentamos desenvolver uma terapia para uma menina que sofria de ataques epilépticos, filha de alguns colegas de Boston. Margot Burguerseus pais divulgaram seu caso nas redes sociais para aumentar a conscientização sobre esse tipo de doenças e possíveis tratamentos emergentes. O trabalho de vários laboratórios conseguiu desenvolver uma terapia que fosse eficaz em camundongos, mas infelizmente a menina morreu em dezembro, quando eram feitos exames toxicológicos em ratos”, afirma.